1. Ning Li, MD^a,
2. Xuefeng Zhou, MD^a,
3. Jiyan Yuan, MD^a,
4. Guiying Chen, MD^b,
5. Hongliang Jiang, MD^b, and
6. Wen Zhang, MD^a

Аннотация

Цель: нашей целью была оценка клиники, лечения и исхода цефтриаксон-ассоциированной постренальной острой почечной недостаточности (PARF) у детей.

Методы: нами с 2003 по 2012 год о ретроспективно было изучено 31 последовательных случаев PARF у детей после лечения цефтриаксоном. В анамнезе у этих пациентов не было мочекаменной болезни или нефропатии.

Результаты: средняя продолжительность терапии цефтриаксоном перед возникновением PARF составила 5,2 дня. Основными симптомами, кроме анурии, были боли в боку (>3 лет, 25/25), чрезмерный плач (<3 лет, 6/6) и рвота (19/33). УЗИ показало умеренный гидронефроз (25/31) камни мочеточника (11/31). Девять детей восстановились после 1 – 4-дневной терапии. 21 детям, которые оказались устойчивы к фармакотерапии, была проведена ретроградная катетеризация мочеточника. После катетеризации нормальный отток мочи был восстановлен, и симптомы немедленно утихли. Введение катетера было неэффективно у 1 ребенка, который впоследствии прошел 3 сеанса гемодиализа до нормализации мочеиспускания. Цефтриаксон был верифицирован с помощью масс-спектрометрического анализа как основной составляющий конкрементов у 4 детей. Выздоровление было полным во всех случаях.

Выводы: Терапия цефтриаксоном у детей может вызвать PARF. Для улучшения состояния очень важны ранняя диагностика и своевременное начало фармакологической терапии. В случае отсутствия ответа на фармакотерапию эффективна ретроградная катетеризация мочеточника.
Ключевые Слова:
острая почечная недостаточность
ребенок
цефтриаксон


Сокращения:

PARF —

postrenal acute renal failure (постренальная почечная недостаточность)

RUC —

retrograde ureteral catheterization (ретроградная катетеризация мочеточника)

TMS —  

tandem mass spectrometric (тандемная масс-спектрометрия)

Что известно по этой теме:
Цефтриаксон в терапевтических дозах может привести к почечному камнеобразованию.

Что дает это исследование:

Почечное камнеобразование, связанное с терапией цефтриаксоном, может привести к постренальной острой почечной недостаточности у детей. Прогноз благоприятен при своевременном начале фармакотерапии или проведении ретроградной катетеризации мочеточника.

Цефтриаксон - цефалоспорин третьего поколения, который широко используется для лечения различных инфекций в педиатрии. Длительный период полувыведения из плазмы крови и возможность применения один раз в сутки являются основными преимуществами данного антибиотика. Примерно 33-67% цефтриаксона выводится в неизмененном виде с мочой, в то время как остальная часть выводится с желчью. Клинические исследования показали, что цефтриаксон может вызвать желчный псевдолитиаз, почечнокаменную болезнь, возникновение мочевого осадка, особенно у детей.

Цефтриаксон в терапевтических дозах может привести к образованию кристаллов в моче, которые прилипают к поверхности клеток почечных канальцев. Тяжелая почечнокаменная болезнь может вызвать постренальную острую почечную недостаточность (PARF). На сегодняшний день существует лишь несколько исследований, в которых ссылаются на PARF, связанные с цефтриаксоном.
Нашей целью было изучение клинических особенностей, лечение и исход цефтриаксон - ассоциированных PARF у детей.

Методы

В период с 1 января 2003 г. по 30 июня 2012 г., Среди 127 PARF детей, госпитализированных в детское хирургическое отделение Tongji Hospital, был 31 ребенок, которым за несколько дней до PARF проводилось лечение цефтриаксоном. Эти дети были определены в качестве объектов исследования. Факт лечения цефтриаксоном был подтвержден историями болезни 9 детей и родителями оставшихся 22 детей.

Диагноз PARF был основан на внезапном появлении анурии, боли в боку, боли при почечной перкуссии, ассоциированные с повышением уровня сывороточного креатинина и/или азота мочевины в сыворотке крови ребенка, который не имел в анамнезе мочекаменной болезни. Заклюение УЗИ указывало на почки нормальных размеров, наличие или отсутствие гидронефроза и\или мочеточниковых конкрементов, отсутствие аномалий почечных сосудов или тромбоза. Дети, имевшие ранее ARF, гломерулонефрит, или заболевания, которые могут привести к поражению почек, такие, как аутоиммунные заболевания, злокачественная гипертония, применение нефротоксичных препаратов, рабдомиолиз, или диссеминированноое внутрисосудистое свертывание крови и др., были исключены из исследования.

При анализе медицинской документации  этих детей были ретроспективно рассмотрены следующие данные: первичные заболевания, для лечения которых цефтриаксон назначался; дозы и продолжительность лечения цефтриаксоном; время от начала терапии цефтриаксоном до PARF; клинические проявления PARF; сопутствующие симптомы;  Заключение УЗИ почек; тандемной масс-спектрометрический (TMS) анализ камней; лечение; и время, затраченное на разрешение PARF.

Начало PARF считалось с последнего спонтанного мочеиспускания. Продолжительность лечения PARF считалось от начала лечения до восстановления оттока мочи (>0,5 мл/кг/ч).

Терапевтический принципы включали в себя начало фармакотерапии и, если дети не проявляли признаков мочеиспускания при уровне креатинина в сыворотке крови более 500 мкмоль/л, выполнялась ретроградная катетеризация мочеточника (RUC). В тех случаях, в которых оба метода были неэффективны, был использован гемодиализ. Нефростомия рассматривалась в качестве последнего средства. Родителям было рекомендовано продолжить лечение не менее 1 месяца после выписки.

Фармакотерапия включала в себя спазмолитики (anisodamine), подщелачивание (натрий двууглекислый), антибиотики, альбумин производные, и низкие дозы дексаметазона. Общее потребление жидкости строго контролировалось. Препараты калия, не использовались, если была достигнута стадия полиурии. Уровень сывороточного креатинина, калия крови, артериального давления, случаи отека легких, контролировались соответственно.

Результаты
Базовые характеристики, первичные заболевания и терапия цефтриаксоном.

Среди 31 случая цефтриаксон-ассоциированой PARF было 23 мальчика и 8 девочек. Средний возраст составил 5,1 лет (от 1 года до 12 лет). Первичными заболеваниями, для лечения которых назначался цефтриаксон, являлось 12 случаев пневмонии, 5 случаев заболевания верхних дыхательных путей, 5 случаев синусита, по одному менингита, паротита, и травма левой руки, и 6 случаев, когда он назначался для профилактики послеоперационных осложнений (3 гипоспадия, 2 аппендицита и 1 перелом бедренной кости). Семейный анамнез показал наличие мочекаменной болезни у родителей в 3-х случаях. Никто из братьев и сестер больных не страдал мочекаменной болезнью.

Среднее время терапии цефтриаксоном составило 5.2 дней (в диапазоне 3-7 дней). Точные дозы цефтриаксона были доступны в 13 случаях, и колебалась от 70 до 100 мг/кг/сут (в среднем, составили 86,7 мг/кг/сут.). Среднее время от начала терапии цефтриаксоном до появлении анурии составил 5,4 дней (диапазон 3-9 дня).

Клинические особенности

Клинические симптомы включали в себя внезапное появление анурии в течение как минимум 24 часов (31/31), болей в боку (>3 лет, 25/25; 17 двусторонних и 8 односторонний), интесивный плач (<3 лет, 6/6), тошнота и/или рвота (19/31). Девять детей имели умеренное обезвоживание и 5 были отечны. Сильное обезвоживание не было зарегистрировано ни в одном случае.

УЗИ почек показало двусторонний умеренный гидронефроз у 6 детей и односторонний умеренный гидронефроз у 19 детей. Шесть детей имели нормальное УЗИ почек. Средний передне - задний диаметр таза был 0.64 см (в диапазоне от 0,4 до 1,2 см). Конкременты мочеточника были обнаружены у 11 детей. Размеры камней варьировали от 0,2 до 0,6 см (в среднем, на 0,3 см). Ультразвуковое исследование желчных протоков было проведено у 22 детей, среди которых у 4 были обнаружены желчный псевдолитиаз. Рентгенограммы брюшной полости показало уровни жидкости в 3 случаях, камни не обнаружены ни у одного из пациентов (табл. 1).

Лечение и эффективность.

Девять пациентов начали мочиться и восстановились от 1 до 4 дней фармакотерапии.

Двадцать один ребенок, которые оказались устойчивым к фармакотерапии и имели уровень сывороточного креатинина >500 мкмоль/л, нуждались в RUC с помощью цистоскопии. Пять детей имели уровень креатинина в сыворотке крови более 500 мкмоль/л во время лечения. Шестнадцать детей (средний возраст, 4.4 + 2,0 лет) прошли двусторонние RUC, и 5 детей (средний возраст, 8.2 ± 2,9 года) прошли одностороннюю RUC. Одностороннее RUC было использовано у этих 5 детей, так как только 1 сторона могла бы быть катетеризирована; катетер не мог быть проведен в другую сторону вследствие отека уретропузырного отверстия и завала камней. Эти 5 детей были также значительно старше остальных 16 детей (P < .01). После того, как катетеры были установлены, нормальное мочеиспускание восстановилась, ситуация улучшилась, у детей, которые прошли двусторонние и односторонние катетеризации. Катетеры были удалены в течение 3 - 5 дней.

RUC была неудачна с обеих сторон у 1 больного, 10-летнего мальчика, из-за плотному блокирования камнями уретрального отверстия. После нескольких попыток катетеризации пациента, устья мочеточников отекли и начали кровоточить. Этот ребенок был переведен на гемодиализ. После 3-х сеансов гемодиализа нормальное мочеиспускание было восстановлено.

Средняя продолжительность лечения составила 1,8 дней (диапазон, 1-7 дней). Средняя продолжительность анурии составила 3,1 дней (в диапазоне 1-8 дней). Нефростомия не выполнялась ни в одном случае. Уровень креатинина и азота мочевины в сыворотке крови быстро снизился после восстановления мочеиспускания. Показатели анализов мочи, собранных вскоре после выздоровления, широко варьировались. У большинства детей имело место наличие эритроцитов и лейкоцитов в моче, особенно у тех, кто прошел RUC. Протеинурия была слабо выражена или отсутствовала. Гиалиновые и зернистые цилиндры наблюдались у нескольких пациентов. Последующий анализ мочи через 1 - 5 суток показал нормальные результаты, за исключением незначительной лейкоцитурии в нескольких случаях. УЗИ не помогали избрать метод лечения, будь то консервативная терапия или катетеризация мочеточника.

Все дети были вылечены и выписаны. Двадцать три ребенка наблюдались в течение следующих 4 недель. Никаких признаков рецидива наблюдалось. УЗИ, проведенное через 1 месяц после выписки, не выявило никаких признаков камней. Четверо детей имели умеренный гидронефроз и требовали дальнейшего наблюдения с периодическими УЗИ.

TMS анализ

Обладая структурой, подобной песку, большинство камней смывалось во время катетеризации. Мы смогли собирать только 6 образцов в мочевом пузыре, и в 4 из них с помощью TMS было подтверждено, что основной составляющей камней в почках был цефтриаксон. 2 других образца были слишком сильно загрязнены фрагментами красных кровяных телец, и не имели никакого значения для исследования.

Обсуждение

Некоторые проведенные исследования показали, что цефтриаксон может являться причиной псевдолитиаза  и нефролитиаза. Тем не менее, о цефтриаксон-ассоциированных PARF сообщается в редких случаях. В этом исследовании мы идентифицировали 31 ребенка, которые имели PARF, имели в анамнезе терапию цефтриаксоном и таким образом определили главенствующую роль цефтриаксона в развитии PARF.

Цефтриаксон в терапевтических дозах может кристаллизоваться с кальцием в моче и прилипать к поверхности клеток почечных канальцев. Он может даже увеличить экскрецию кальция с мочой. Таким образом, цефтриаксон, за счет увеличения экскреции кальция и способности кристаллизоваться с кальцием, формирует камни, которые приводят к обструкции мочеточников, в результате чего возникает PARF. Кроме того, механизм “рефлекс анурия” также способствует этой ситуации. С помощью УЗИ мы установили, что в большинстве случаев (25/31) аномалий не было, по крайней мере, в 1 почке. В 5 случаях выполненная односторонняя RUC разрешила анурию, и когда на стороне поражения дренаж был восстановлен, на контралатеральной стороне явления обструкции сразу уменьшилисб, хотя на противоположной стороне был гидронефроз или камень мочеточника. Эти наблюдения подтверждают механизм «рефлекс анурия». Непроходимость мочеточника на стороне, имеющей цефтриаксон-кристаллы, приводит к рефлекторной анурии с другой стороны, в результате чего возникает PARF. Однако точный механизм «рефлекс анурии» пока неизвестен. Обезвоживание могло быть важным причинным фактором. Большинство детей из этой серии, неохотно пили воду во время основного заболевания, что могло усугубить патогенез.

Хотя УЗИ является высокоспецифичным методом в диагностике PARF, не у всех больных PARF пациентов оно дает положительные результаты. Шесть детей, в данном исследовании УЗИ не определило аномалии почек. Острая и полная анурия у этих детей, собранный анамнез, лабораторное исследование и другие причины привели нас к подтверждению диагноза PARF у этих детей.

Как правило, цефтриаксон почечные камни небольшого размера, бессимптомны, не нуждаются в каком-либо конкретном лечении. После прекращения терапии цефтриаксоном, камни исчезают сами по себе. Учитывая это, мы инициировали фармакотерапию у всех детей после установления диагноза, и 9 детей на нее откликнулись. У остальных детей, цефтриаксоновые камни оказались более компактны и перекрывали мочевыводящий тракт. При цистоскопии было установлено, что их мочеточниковые отверстия имели воспалительный отек, который, возможно, усугубил обструкцию. Фармакотерапия была направлена на расширение мочеточников и снятия спазма (anisodamine), снятие отека почечной лоханки и мочеточника (альбумин и низкие дозы дексаметазона), и, самое главное, предотвращение осложнений, таких, как ацидоз (гидрокарбонат натрия) и инфекции мочевыводящих путей (антибиотики). После того, как терапия цефтриаксоном была прекращена, отек мочеточникового отверстия утихал, и камни были изгнаны, таким образом наступало облегчение симптомов. Фармакотерапия помогала поддерживать гомеостазис в течение этого периода ожидания. С помощью фармакотерапии, у 9 детей в этом исследовании, в течение 1-4 дней наступало выздоровления. Теоретически, медикаментозное лечение может быть продолжено, пока водно-электролитный и кислотно-щелочной баланс нарушен незначительно. В этом исследовании, максимальная продолжительность фармакотерапии составляла 4 дня.
Острый отек легких в результате задержки жидкости и остановка сердца в результате гиперкалиемии - два самых опасных осложнения PARF. По этой причине мы обратили особое внимание на ограничение приема жидкости и избегали добавления калия, до наступления полиурического этапа. В результате случаев отека легких и гиперкалиемии отмечено не было. Одним из самых ранних и наиболее известных лабораторных изменений, которые наблюдались при исследовании, было повышение уровня креатинина. Мы поддерживали креатинин сыворотки крови на уровне, не превышающем 500 мкмоль/л, при превышении которого выполнялась катетеризация.

При неэффективности фармакотерапии и повышения уровня креатинина в сыворотке крови выше 500 мкмоль/л, выполнялась катетеризация. При цистоскопии, цефтриаксоновые камни выглядели как зерна песка. Из-за этого, ударноволновая литотрипсия, гольмиевый лазер литотрипсии, или литотомию не могли оказать никакой помощи. В большинстве случаев катетер был установлен в блокированный мочеточник без особого труда. После катетеризации в некоторых случаях камни были удалены. В других случаях, однако, камни были более компактными, что затрудняло постановку катетеров, что чаще случалось у детей старшего возраста. У детей младше 4 лет катетеризация проходила более гладко. Средний возраст 5 детей, у которых односторонняя катетеризация была неудачна, был 8.2 лет. Двусторонняя катетеризация мочеточника не удалась с обеих сторон у 1 больного, 10-летнего ребенка. Похоже, что для обтурации мочевыводящих путей у детей старшего возраста, необходимо наличие более крупных и плотных конкрементов. Следовательно, риск образования камней ниже у старших детей, но когда они формируются, камни, как правило, более плотные.

Все дети, включенные в это исследование, имели хороший прогноз лечения. У четырех детей был обнаружен легкий гидронефроз через 1 месяц после выписки. Это может быть потому, что вызвавшее гидронефроз препятствие еще не полностью устранилось. Другая причина может быть в существовании других мочевых аномалий, таких как препятствие мочеточнико-тазового стыка, что повышает риск для нефролитиаза. Какие-либо другие значительные осложнения не наблюдались. Эти результаты показывают, что цефтриаксон - ассоциированные PARF является обратимыми и имеют хороший прогноз, при своевременном и адекватном лечении.

Ограничениями данного исследования являются небольшой размер выборки и ретроспективность. Еще одним ограничением является  отсутствие информации о точной дозе цефтриаксона во всех случаях. TMS анализ камней подтвердил цефтриаксон, как основной компонент конкрементов только у 4 больных. Цефтриаксоновые камни, имеют характер песчинок, что затрудняет их сбор. Это ограничение исследования подчеркивает необходимость совершенствования техники для сбора и анализа этих камней в будущих исследованиях.

Основываясь на текущих данных, трудно оценить уровень PARF у всех детей, получавших терапию цефтриаксоном. Мы предполагаем, что он низок. Если анурия или с боль в пояснице появляется у детей, получавших лечение цефтриаксоном, терапия должна быть немедленно остановлена, и таким детям должны быть проведены анализы крови и УЗИ почек. Если PARF подтвердится, то прием препарата следует прекратить и надлежащая терапия PARF должна быть начата в самое ближайшее время.

Выводы

Это ретроспективное исследование показало, что терапия цефтриаксоном может привести к PARF. При цефтриаксон-ассоциированных PARF, консервативная фармакотерапия может быть полезна, но когда это не удается, RUC - это эффективный терапевтический выбор.

Сноски
Принятые 14 января 2014 года.
Адрес для переписки Чжан Вэнь, к.м.н., кафедра детской хирургии, Tongji больницы, Tongji медицинский колледж, педагогический университет науки и технологии, № 1095 Jiefang Rd, Tongji больницы, Ухань 430030, Китай. E-mail: wenzhang09@126.com
Д-р Lee собрал данные и написал статью; Profs Чжоу лечение детей; д-р Чен и проф Цзян проведена цефтриаксон идентификация с помощью масс-спектрометрического анализа; проф Чжан редактировал статьи; и все авторы утвердили окончательную рукопись после того, как она была подана.
Раскрытие финансовой информации: авторы указали, что они имеют никаких финансовых отношений, относящихся к этой статье.
Финансирование: нет внешнего финансирования.
Потенциальный конфликт интересов: авторы указали, что они имеют никаких потенциальных конфликтов интересов.